Мульти

Природная биомедицинская инженерия (2023 г.) Процитировать эту статью

14 тысяч доступов

2 цитаты

295 Альтметрика

Подробности о метриках

Противораковые вакцины должны активировать несколько типов иммунных клеток, чтобы быть эффективными против агрессивных опухолей. Здесь мы сообщаем о влиянии структурной презентации двух антигенных пептидов на иммунные реакции на транскриптомном, клеточном и организменном уровнях. Мы использовали наночастицы сферической нуклеиновой кислоты (SNA), чтобы исследовать, как пространственное распределение и размещение двух классов антигенов влияют на процессинг антигена, выработку цитокинов и индукцию памяти. По сравнению с SNA с одним антигеном, SNA с одним двойным антигеном вызывала 30% увеличение антигенспецифической активации Т-клеток и двукратное увеличение пролиферации Т-клеток. Размещение антигена в SNA с двумя антигенами изменило экспрессию генов Т-клеток и рост опухоли. В частности, SNA с двумя антигенами, инкапсулирующие антигены, нацеленные на Т-хелперные клетки, и внешне конъюгированные антигены, нацеленные на цитотоксические Т-клетки, усиливают противоопухолевые генетические пути, останавливая развитие опухолей лимфомы у мышей. Кроме того, в сочетании с ингибитором контрольной точки, белком-1, направленным против запрограммированной гибели клеток, в мышиной модели меланомы специфическое расположение антигенов в двухантигенных SNA подавляло рост опухоли и повышало уровень циркулирующих Т-клеток памяти. Структурный дизайн мультиантигенных вакцин существенно влияет на их эффективность.

Вакцинация является привлекательной стратегией против рака, экспрессирующего целевые опухолеассоциированные антигены и неоантигены. В отношении меланомы предпринимаются все большие усилия по разработке вакцин, нацеленных на идентифицированные опухолеассоциированные белки (например, gp100, MAGE-A3, MART-1 и NY-ESO-1)1,2,3,4. Однако, хотя эти вакцины дают некоторые преимущества (например, увеличение количества активированных Т-клеток, специфичных для меланомы), многие из них предназначены в первую очередь для активации цитотоксических Т-клеток. Опухоли могут иметь значительную гетерогенность и высокую мутационную нагрузку5,6, что позволяет легко избежать иммунного надзора7. Таким образом, вакцины, которые в первую очередь полагаются на активность цитотоксических Т-клеток, являются неадекватными, что требует вакцин, содержащих антигены, нацеленные на несколько типов иммунных клеток, чтобы вызвать усиленную ремиссию опухоли.

Общие подходы к вызвать многогранный иммунный ответ включают введение «длинных пептидов», последовательность которых охватывает несколько эпитопов для активации как цитотоксических, так и хелперных Т-клеток, или нескольких «минимальных» пептидных антигенов, каждый из которых уникален для подклассов Т-клеток8,9, 10,11. Однако многие из этих продолжающихся усилий включают пулы пептидов с адъювантом или без него, доставляемые в виде смеси в физиологическом растворе. Недавно простые изменения в доставке компонентов вакцин с использованием основных химических связей12 или нанотехнологий13,14,15,16 показали потенциал структурирования вакцин для улучшения эффективности. Эта концепция, получившая название «рациональная вакцинология», предлагает путь структурной оптимизации размещения антигенов, нацеленных на несколько типов иммунных клеток, в вакцине для обеспечения широкого противоопухолевого иммунитета.

В этой работе мы изучаем возможности разработки вакцин, включающие множественные антигены, нацеленные на клетки. Используя структурные изменения в размещении антигена, мы выясняем влияние возникающего иммунного ответа и используем его для достижения успеха в усилиях по трансляции. Антигены используют активированные цитотоксические (CD8+) Т-клетки для эффективного уничтожения опухолей, а также хелперные (CD4+) Т-клетки для синергизации иммунных взаимодействий для длительного отторжения опухоли17,18. CD4+ Т-клетки поддерживают функциональность CD8+, направленную на опухоль, привлекая их к месту опухоли и усиливая их пролиферацию и эффекторные функции19,20,21,22,23. Таким образом, вакцины в этой работе учитывают точное структурное расположение антигенов-мишеней как главного комплекса гистосовместимости (MHC)-I, так и MHC-II (активирующего CD8+ и активирующего CD4+ соответственно) для наиболее эффективного стимулирования иммунной системы. .